初，国民党九十七军军长朱怀冰来到武乡县王家峪村八路军总部，说什么要向八路军“收复失地”。朱德和左权以国家民族利益为重，向他陈述共产党关于团结抗日的一贯主张，劝他以民族大义为重，坚持抗战，坚持团结，坚持进步，反对投降、分裂、倒退。但朱怀冰仍顽固不化，回去后，又奉蒋介石的命令，进犯太行山区。左权率第二纵队南下反顽，在太南山区歼灭朱怀冰九十七军军部和两个整师及其他杂牌武装万余人，控制了武、涉公路以南，临淇以北的广大地区，从军事上粉碎了国民党第一次反共高潮。

    8月至1941年1月，左权协助彭副总司令（这时朱总司令回延安）指挥著名的“百团大战”。他每天端着蜡烛，面对地图，分析敌情，考虑这次战役的部署。参加这次战役的有105个团，他对每个团的战斗任务都作了周密的划分，而且要求在同一个时间向敌人发起进攻。这次战役从8月20日开始，至1941年1月下旬止，经历了三个阶段，历时5个多月。仅前三个半月，八路军共进行大小战斗1824次，毙伤俘日伪4万余人，严重地破坏了正太路，使敌交通线瘫痪一个月之久。“百团大战”振奋了全国军民抗战信心，提高了共产党八路军的声威。左权及时总结作战经验，发表了《论百团大战的伟大胜利》。

    1941年11月，日军三十六师团和独立第一、第四、第九混成旅团，从山西黎城疯狂地向黄崖洞、水腰地区袭击，企图一举摧毁八路军兵工厂。为保卫兵工厂的安全，左权亲自指挥黄崖洞保卫战。当敌人进至我防御前沿时，他命令总部警卫团抗击敌人，用“咬牛筋”的战法把敌顶住，并指示部队“要不骄不躁，不惶不恐，以守为攻，以静制动，杀敌致胜”。他指挥部队先在山口处顶两天，煞住敌人进攻势头；又在第二道防线顶两天，不断杀伤敌人；最后再上高山，待增援部队赶到，对敌来个反包围。经过8昼夜激战，八路军1500余人的部队抗击5000多敌人的进攻，歼敌1000余人，粉碎了敌人的进攻，取得了黄崖洞保卫战的辉煌胜利。中央军委在《一九四一年战役综合研究》中指出：“黄崖洞保卫战应作为我1941年以来反‘扫荡’的模范战斗。”

    左权不仅有着丰富的战争实践经验，而且有着深厚的军事理论功底。他善于从战争中学习战争。戎马倥偬中，抓住战争间隙，潜心研究，孜孜不倦，广收博采，著书立说，在军事理论、战略战术，司令部工作、后勤工作诸方面都有许多建树。周恩来评价左权“是一个有理论修养，同时有实践经验的军事家”。

    左权极为重视发展中国的军事科学，他在《论军事思想的原理》一文中明确提出：“军事是一种科学，要创造我们中国光辉的马列主义军事科学。”正是凭着对中国军事理论的刻苦研究和顽强的毅力，他在艰苦的条件下，先后发表了40多篇军事文章。他的《战术问题》、《埋伏战术》、《袭击战术》等许多篇论文，成为宝贵的军事思想财富。他提出：“要根据马列主义的理论，创立一条正确的适合中国国情的战术。”他认为这是一种非常大的事情，并号召广大指战员不断研究敌人的战术，求得不断的进步，改善充实自己的战术。他认为，战术和其他许多事物一样，是根据具体的社会环境而决定的，必须依据敌我双方的具体条件，依据我军历史的传统和军事任务的性质作出规定，对此，他特别推崇毛泽东的战略战术思想原则。他在《论军事思想原则》一文中写道：“在中日战争中，我们有防御中的进攻，有持久中的速决，有外线中的内线的多种斗争方法，这一切确是辩证法在实际战争中的运用。毛泽东的《论持久战》便是把辩证法应用到中日战争中的成熟的天才佳品。”

    左权长期担任八路军副参谋长，直接领导司令部工作，对司令部建设有着重要的建树。1938年3月