黄巾军起义的爆发于公元184年，虽然准备了10年，但这场起义的发生，依然是一个“偶然事件”。这一年，荆州信徒马元义聚集数万教徒，准备在三月的时候发动地方暴乱。可是张角的弟子唐周临阵叛乱，出卖了起义计划，马元义等人随即遭到逮捕，官府更大规模通缉张角等人，逼上绝路的张角毅然决定造反。之后“八州齐发”，张角的黄巾军在各地同时行动，几十万大军并举，一时之间，汉帝国大地，登时陷入血雨腥风之中。

    张角起义发生时，东汉王朝原本的政府军，战斗力早已经退化，根本不是起义军的对手。这时期的皇甫嵩，官居北地太守，是手握地方兵权的实力派。暴乱发生后，皇甫嵩被任命为中郎将，受命率领4万东汉屯骑，镇压叛乱。他手中的部队，是汉帝国原本驻守在北方边地，常年防备鲜卑的骑兵，战斗力比较强，远非东汉内地军队可比，皇甫嵩大显身手，从此开始。

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    皇甫嵩对叛乱的镇压，上来就是当头一棒。公元184年八月，皇甫嵩抵达河南寓县，受命镇压活动在当地的黄巾军，这股黄巾军连战连捷，甚至已经兵逼洛阳，皇甫嵩的任务，就是消灭他们，解除洛阳的威胁。

    但皇甫嵩千里奔驰到这里，还没喘过气，就被东汉政府军的乱兵冲散了，东汉的政府军在黄巾军的攻势下，不堪一击，非但帮不了皇甫嵩，反而帮了倒忙，一场动乱下，皇甫嵩出师不利，被迫退守到长社地区，他带来的4万精锐，还没正式开打就被冲散了，这时候和他一起退守长社的，只有千余残兵，而随即赶来包围的黄巾军长波部，却有数万人。

    危急之下，皇甫嵩毫不慌张，反而勉励士卒，他更冲在第一线。白天的战斗中，他们拼死顶住了黄巾军的攻城，夜晚到来后，皇甫嵩抓住战机，命令部队集结精锐，每个士兵手持一个火把，趁着天黑发动夜袭，缺乏战斗经验的黄巾军登时大溃，原本严整的营地，一下子被皇甫嵩烧了个干净。这时候东汉的援军赶到，帮助皇甫嵩消灭了这股叛军，因这场以少胜多的战功，皇甫嵩被封为都乡侯，而在这场战斗的关键时刻赶来，与皇甫嵩并肩作战歼灭敌军的，就是后来大名鼎鼎的曹操。

    长社之战胜利后，皇甫嵩马不停蹄，开始了他镇压黄巾军起义的战斗。他擅长高速骑兵作战，在平原地区，他经常在敌军还未准备就绪的情况下发动突然袭击，一举击败敌人。从八月开始，皇甫嵩转战河南、河北、陕西各地，成为黄巾军的噩梦。特别是在十一月的河北晋县之战中，他采取主动出击的政策，趁黄巾军列阵尚未完成的机会发动骑兵突袭，一举斩杀主将张宝，随后发动总攻，一战竟斩首农民军11万人。值得一提的是，被皇甫嵩用“斩首行动”杀掉的张宝，正是黄巾军起义领导人张角的胞弟，黄巾起义的一大臂膀，在那次战斗中被彻底斩断。

    作为镇压农民起义刽子手的皇甫嵩，其本身却是一个爱民的人。这场战斗之后，皇甫嵩奏请东汉朝廷，减免了当地农民的赋税，并发放粮食赈济，真正做到了保境安民。在当地百姓眼里，他成了战乱时期的“保护神”，当地百姓甚至做民歌称赞说：“天下大乱兮市为墟，母不保子兮妻失夫，赖得皇甫兮复安居。”

    战场上杀伐果决的皇甫嵩，却从此时开始，在政治上招来了灾祸。晋县之战结束后，皇甫嵩在回师的路上，拒绝了当时掌权的宦官张让的索贿要求。宦官小人确实得罪不得，张让在汉灵帝面前进谗言，污蔑皇甫嵩“虚耗钱帛，作战无功”，结果立下大功的皇甫嵩，反而遭到了东汉王朝的刻薄对待：原本的左将军头衔被剥夺，原本对他的封户六千也被收回。

    饶是刻薄如此，对东汉王朝，皇甫嵩依然是耿耿忠心。公元188年十一月，黄巾起义余波尚未完全平息，河西走廊又摁下葫芦