统一之前，随着兼并战争的胜利步伐，他就先后到过洛阳、邯郸以及楚国的首都郢、陈等地。统一的第二年，出于防御匈奴的需要，他巡视西北边郡陇西和北地二郡，越过鸡头山（位于今六盘山中段），由回中（今甘肃华亭南）返回咸阳。从统一的第三年起，他开始了全国性的大巡游。共巡游四次，跋涉名山大川，足迹几乎遍及了全国各地。在巡游途中，他到处刻石，如《泰山刻石》、《琅邪刻石》、《芝罘刻石》、《东观刻石》、《碣石刻石》、《会稽刻石》，其内容主要是歌颂秦始皇的功德，宣扬结束战争、统一天下、制定国策以及革除旧俗的正义性和优越性。他总以为神仙就在东海，要见神仙，只有多去沿海之滨，所以他四次大巡游，都是到沿海地区，一临碣石（今河北昌黎北），两登成山（今山东成山角），三次来到琅邪和之罘，这些地方是传说中的神仙登岸点。在巡游途中，秦始皇每到一地，便派遣大量的方士去寻找神仙，求取长生仙药。

    始皇三十一年（公元前210年），秦始皇进行他的最后一次巡游。他从咸阳出发，首先来到南方的云梦（今洪湖、洞庭湖一带），在九疑山祭祀了虞舜。然后顺江东下，由丹阳（今安徽当涂东）登陆，来到钱塘（今浙江杭州），绕道向西120里渡江登上会稽山，在山上祭祀了大禹。祭罢大禹，秦始皇在会稽山刻石留念，然后下山，经吴中（今江苏吴县）北上。秦始皇一行从江乘（今江苏镇江）渡江，一直沿着海边向北，又来到琅邪。他总想能在海边有所收获，遇见仙人或得到仙药，所以一直靠着海岸走，然而仍一无所获。看看求仙无望，便决定返回咸阳。连日的旅途劳累，加上心情沮丧，到平原津（今山东平原附近）就病倒了。

    当时，跟随秦始皇出游的有左丞相李斯、中车府令赵高等人，还有秦始皇的少子胡亥。虽然秦始皇已经病危，但由于他最厌恶死亡，忌讳“死”字，所以李斯等无人敢向他问及后事。不过，随着病情加重，秦始皇自己也明白死到临头了，于是给在北边监军的长子扶苏留下玺书，让他急赴咸阳主办丧事，明确地安排由扶苏来继承帝位。玺书封好后，放在中车府令赵高处。玺书还没有来得及交予使者，行舆至沙丘平台（今河北广宗西北），秦始皇就病逝了。时为始皇三十一年七月。秦始皇在位37年，称王25年，称帝12年，终年50岁。

    丞相李斯见秦始皇死在途中，恐怕咸阳诸公子争夺继承权和天下叛乱，采取了保密措施，把秦始皇的尸体载在可以躺卧的车中继续前进。天气日益炎热，尸体臭味扑鼻，为了掩盖尸臭，李斯命令从官每车载一石鲍鱼。就这样，行舆大队浩浩荡荡，一路臭气熏天，返回咸阳。在归途中，赵高乘机策动政变。他勾结李斯篡改了秦始皇的遗嘱，扶立少子胡亥继承帝位，并派人逼死扶苏。返回咸阳以后，胡亥继位。是为秦二世皇帝。

    九月，为秦始皇举行隆重葬礼，安葬骊山。骊山墓是秦始皇用70多万人力，历时十余年修建的一项巨大墓葬工程。骊山墓坟高50丈，遍植树木，形如大山。墓室极深，下穿三泉，灌铜液阻挡泉水。墓室顶部用珠宝设日月星辰之象，底部用水银作江河大海之势，上具天文，下具地理，机械转动，巨烛照明，室内序列百官次位。罗满奇珍异宝，又以能工巧匠设置机械弩矢，有人穿墓近室，弩矢自发，射杀窃贼。秦始皇帝陵现在陕西临潼县东5公里的下河村附近，今坟高55.05米，周长2000米。