宗不加理睬。兵部郎中黄巩等人见毫无结果，先后上疏，批评武宗因宠信坏人，使朝政先坏于刘瑾，再坏于江彬，指出武宗南巡不过是“侈心为乐”。武宗对此十分震怒，将阻拦的黄巩等30余人捕入锦衣卫狱中。对其他146名反对的大臣当廷施以杖刑。江彬恨他们指斥其罪行，暗中令掌管刑狱的加重责打，为此前后共有15个大臣毙命。但其余大臣并没有被吓倒，还是死谏不退，迫使武宗不得不暂时放弃了这一打算。

    正当武宗为南巡的事情与朝臣闹得不可开交的时候，江西南昌在悄悄孕育着一场叛乱。南巡的风波刚刚平息，叛乱的消息就传入京师。

    叛乱的头子是朱宸濠，其高祖为明太祖的第十七子宁王朱权。朱宸濠早就有窃国的准备，他的护卫军队曾几次被取消，但很快就被他通过各种手段恢复，经过苦心经营，有两万余众。因武宗胡作非为，又无子嗣，朱宸濠认为时机已到，正德十四年六月十四日，朱宸濠声称“奉太后密旨，令起兵入朝”，集中了可供调遣的兵马，号称10万，公开反叛。叛军杀掉了巡抚江西副都御史孙燧等一批官员，任命了所谓左右丞相，以及兵部尚书，挥师沿长江而下，攻打安庆。

    汀、赣巡抚副都御史王守仁，急令各府州县，发兵会剿。正当王守仁与朱宸濠激战并取得决定性胜利时，武宗得到了消息，他认为突破大臣们的阻挠、实现南巡梦想的时刻终于来到了，开始筹划御驾亲征。江彬等陪他在豹房中玩乐的近臣，马上积极响应。武宗恐再形成上次的局面，公开明令：“再有敢妄言劝阻者，处以极刑！决不宽宥。”这回总算达到了目的，八月，以南征为名的10万队伍浩浩荡荡涌出京城。

    队伍刚至涿州，王守仁平叛获胜的捷报送到了。武宗看罢捷报，怕失去借口，悄悄将捷报掖起来，秘而不宣。十二月初，抵达扬州。太监吴经已先期赶到，将夺来的民宅改为“大将军府”，还打着圣上的幌子到处寻找处女、寡妇，一时间居民惶恐不安，有女之家皆赶紧婚配，甚至拉郎相配。掠夺来的妇女被关在尼姑庵，有钱人家将人赎出，贫者多自杀，余下的送入“大将军府”。武宗在扬州一住数日，之后，大军进发南京，又在南京游玩数月。一路上随行的江彬狐假虎威，肆意妄为，让各地的官员一律身着戎服迎送车辇，而江彬则不时地传圣旨征索。旗牌军校对待官职稍小的郡县长吏，任意拷缚，待之犹如奴隶一般。为了满足武宗亲征的面子，江彬还授意让王守仁将朱宸濠在鄱阳地区放掉，以便让武宗擒拿。王守仁极为愤怒，他上书陈述江西兵乱之后，已是满目疮痍，百姓流离，大兵再至，将有不测，武宗最后表示可以不再继续南下，让王守仁“重上捷音”。正德十五年（公元1520年）七月，王守仁再次报捷，为了照顾武宗的情绪，在捷报上写明完全是按照威武大将军的布置，才讨平了叛乱，又把随征的诸宦官、大臣的名字也列上请功。武宗没有亲自捉到朱宸濠，还是觉得不过瘾，于是在正德十五年八月，于南京搞了一场非常可笑的受俘仪式。他设了一个广场，树起威武大将军的大旗，由全副武装的士兵围场一周，令去掉朱宸濠身上的枷索，自己着戍服，持利剑，在伐鼓鸣金声中，冲进场去与朱宸濠格斗，将其擒获，重上桎梏，然后接受献俘。这场闹剧结束了，武宗才觉满意，在大学士梁储、蒋冕的劝说下，决定“班师”。

    自南京返回京师的途中，武宗迷恋于水乡秀丽的景色，一路上捕鱼射雁，走走站站，从容不迫地享用南巡的最后一段时光。九月，他来到清江浦，划着小船在一个叫积水池的地方捕鱼捉虾，不想在奋身撒网时，翻船跌落水中，幸亏左右的人及时跃入水中将他捞起。此时武宗的身体状况已经不好，这次虽没被淹死，但受了凉，生起病来，并且一直不见减轻。十月，武宗还至通州。没过多久，在通州处死了朱宸濠，将其焚