经济研究所的“社会主义教育运动”还没有完全结束，全所成员就开赴京郊农村的周口店公社，和北京工业大学的部分师生合组成北京市“四清”工作团周口店分团，开展“农村社会主义教育运动”。吴敬琏担任分团的办公室主任，负责处理工作分团的编写简报、准备案件审批材料等业务工作，忙得焦头烂额。“四清”正处于收尾阶段，公社、大队、生产队的新领导班子刚开始工作，工作团突然接到北京市委的命令，撤回城内集中学习。原来是“史无前例的无产阶级文化大革命”开始了。

    1966年5月，以打倒彭真、陆定一、罗瑞卿、杨尚昆为标志，“文化大革命”爆发。

    接下来的十年，对于中国人来说，是不堪回首的“失去的十年”。这个有着数千年世俗理性的伟大民族陷入了集体的狂热，人民为了“捍卫”同一个领袖和信念而互相厮杀，偏执而充满了谎言的意识形态控制了一切，国民经济全面瘫痪，一切都充满了自毁的倾向。一开始，只有极少数的清醒者在理性地思考，然后越来越多的人从苦难中觉醒了过来，但是所有的人仍然被压抑在强大的政治机器之下。对于吴敬琏来说，他生命中最好的那一段时光将与这个时代一起被白白虚掷，与此同时，又在人生道路上完成了一次“凤凰涅磐”。

    跟当时的绝大多数人一样，他曾经热烈地投入到“文化大革命”的洪流之中。

    从运动一开始，南长街的邓家就遭到了浩劫，红卫兵冲进家里，批斗老“右派”邓季惺和陈铭德，把东西砸得稀巴烂。周南这时候是北师大幼儿园的园长，因此就成了“当权派”，比吴敬琏先受到冲击，她被“造了反”，成了每天打扫卫生的清洁员，她的女儿、只有3岁的吴晓莲因为是“狗崽子”，被人用墨水涂脸，画成了一只猫。有一次，红卫兵正在南长街的家里抄家，周南回去看老人，当即被一把逮住，揪住头发，剃成了一个阴阳头。那些日子，北师大主楼上不时有人因不堪受辱而跳楼自杀。周南后来说，“我都有一死了之的冲动，好在对这个家的惦念把我留了下来”。她上下班在师大院内行走时，都会碰到不懂事的孩子拿石头打她，好几次后背都被打青了。晚上回家后，吴敬琏就用酒精给她搓揉，他怕妻子想不开，便拿出《毛主席语录》对她说：“毛主席教导我们说，‘革命不是请客吃饭，不是做文章，不是绘画绣花……’”吴敬琏念一遍，就让周南跟他念一遍。就是靠着丈夫的温情和这种“念语录”的办法，周南的苦闷稍稍得到了化解。

    尽管母亲、继父和妻女都受到了如此屈辱性的冲击，吴敬琏的内心仍然认为，革命是必须的，他在口述史中回忆说，“运动开始时，觉得这是灵魂深处闹革命，批判修正主义是有必要的，像我们这些人更应该彻底改造”。基于这样的认识，他还是以平和心态接受改造。

    “文革”初起时，经济所成立了由最先造反的“根正苗红”的青年研究人员组成的“文革筹委会”，领导运动。吴敬琏是“四清”工作分团的党委委员、政治经济学研究组的学术秘书，于是被宣布为“黑帮分子”，甚至是“资产阶级学术权威”，每天关在房子里，写检讨，不得自由活动。不久，“筹委会”竟也被宣布是刘（刘少奇）邓（邓小平）“资产阶级反动路线”的产物，成了一个“反动组织”。吴敬琏在经济所的门口贴了一张大字报，宣布“自我解放”，算是闯过了“文革”的第一个劫难。随后，他与同样是研究组学术秘书的周叔莲、张卓元、黄范章等人诚心诚意地投入到那场“触及人们灵魂的大革命”中。

    经济研究所隶属于中国科学院哲学社会科学部（简称“学部”），和中科院的其他学部不同，哲学社会科学部从1958年以后就不归科学院，而由中宣部直接领导。“文革”爆发后，学部分成了两大群众派别，一派是“学部红卫