肿瘤中的Rb基因似乎都发生了突变。此外，已知幼年曾患家族性视网膜神经胶质瘤的儿童在青春期罹患骨癌（骨肉瘤）的风险会有上升；此类肿瘤亦可见Rb基因功能丧失。

    20世纪80年代末，利用最新克隆的Rb基因揭示，三分之一以上的膀胱癌和一小部分（约10％）的乳腺癌中亦有Rb基因丧失，两种都是经由靶器官中的体细胞突变造成的。小细胞肺癌（small－cell lung carcinomas）是烟民最常见的死因之一，对它进行遗传分析的结果令人大吃一惊。所有此类肿瘤，在其形成过程中，几乎都相继抛弃了两份Rb基因副本。

    我们开始认识到，相对我们最初的设想，即Rb基因仅与一种罕见的儿童肿瘤有关，Rb 基因事实上在癌症的起源中扮演着远为广泛的角色。长长一串与Rb相关的癌症类别导致了一个主要疑问：是什么共同的性状把全身上下这许多不同患病器官的细胞联系在一起？身体内所有细胞的Rb基因都起着抑制生长的作用，为什么这些特定组织在丧失Rb基因后特别容易癌变呢？谜底也许要再过很多年才能揭晓。丧失多样性现在我们已经知道了一打以上的肿瘤抑制基因，Rb基因只不过是名单上排名靠前的一个。找出这些基因并非易事。只有当它们缺失时，才能凸显出它们的存在。怎样才能找到这些行踪诡秘在幕后影响细胞的基因呢？其中，有部分基因与视网膜神经胶质瘤这样的家族性癌症相关；同Rb基因一样，它们突变后的缺陷形式能够通过生殖细胞路径传递。其他肿瘤抑制基因则与先天癌症易患性并无关联。体细胞突变就地袭击这个或那个靶器官，然后次第消灭基因的两份副本，使肿瘤抑制基因销声匿迹。巧施一计，我们可以追踪到其中的许多基因。计谋得逞，端赖于肿瘤发育过程中肿瘤抑制基因两份副本丧失的具体遗传机制。最直接的途径是，每代细胞中丧失一份基因副本的频率都是百万分之一。然后，同一细胞或者它的一个直系后代又发生一次百万分之一机会的突变，击垮了另一份幸存的基因副本。失去两份基因之后，细胞启动失控生长。如前所述，同一细胞（或一小群细胞）经历两次突变的概率是由每次突变发生的概率决定的，每代细胞概率约为万亿分之一（百万分之一的平方）。概率这般微小，说明在人类正常的寿命周期中，发生这种事件是极为罕见的。在消除第二份肿瘤抑制基因时，肿瘤细胞通常走了一条捷径。由于人类染色体对中的两个伙伴（例如第13对染色体中，每一个都有一份Rb基因副本）总是肩并肩站在平行队列之中，彼此打量、比较各自的DNA序列，然后交换遗传信息。一个常见后果是，一个染色体中的某个基因序列替代了对方的对应序列。在信息移之前，一对染色体各自的基因可能有着两种不同形式；信息转移后，一种形式丧失了，代之以原本存在于另一个染色体中的基因的第二份副本。结果导致细胞内有两份一模一样的基因副本，而它们原来应该是各具特色的。

    细胞内部遗传多样性的丧失常被称作“丧失杂合性”。基因的两份副本以同一面目示人——它们同化了。1000次细胞分裂中就有1次会发生这个或那个基因同化的情况。因此，通过这种方法，肿瘤抑制基因完好无损的另一份副本仍有可能轻易丢失。亦即完好的基因副本被抛弃，代之以已经突变的、有缺陷的基因的备用副本。基因同化的概率是百万分之一（基因第一份副本失活的概率）乘以千分之一（复制失活基因、丢弃活性基因），得出每代细胞十亿分之一的概率。

    癌前肿瘤细胞在癌变过程中，常用此计消除抑制其生长的肿瘤抑制基因的两份副本。它们首先经过突变，失活肿瘤抑制基因的一份副本；然后通过丧失杂合性的同化过程，消灭第二份副本。尤为重要的是，导致同化的染色体信息交换并不局限于肿瘤抑制基