比较基因组研究

    如前所述，在人类基因组的研究中，模式生物体的研究占有极其重要的地位。模式生物体的基因组结构相对简单，但是它们的核心细胞过程和生化通路在很大程度上是保守的。通过比较和鉴别进化不同阶段生物体的基因组信息，将进一步加深对人类基因组结构和功能的了解。如表是所承，从整体上看，随着进化程度的从低到高，即从原核生物到真核生物、单细胞生物到多细胞生物、节肢动物到哺乳类，基因组的信息含量由小到大，基因数量由少到多，平均基因长度由IKb到30Kbo其中，基因的平均长度可能是基因组功能复杂度最重要的指标。例如，线虫作为仅三，000个细胞的动物，有约18，000个基因，而果蝇的细胞数要多十倍以上，却只有13，600个基因，仅从基因数目上看很难理解这种“倒置”现象，但是，按每个基因的平均长度，则线虫为5．3Kb，而果蝇为10Kb。

    功能缺失突变和转基因的研究

    识别基因功能最有效的方法可能是观察基因表达被阻断后在细胞和整体所产生的表型变化。在这方面，基因剔除术（t）模式生物体成为特别有用的工具。目前，国际上已实现了对酵母所有基因的缺失突变体构建。随着线虫和果蝇基因组测序的完成，也可对这两种生物展开类似的研究。小鼠作为哺乳类中代表性的模式生物，在功能基因组学研究中占有特殊的地位。到2000年3月17日为止，已产生的小鼠基因剔除或其它突变模型已达到2，282种。近年来发展的条件化基因剔除术，已可达到对任何基因在不同发育阶段和不同器官、组织的选择性剔除。除了用同源重组技术制造基因剔除生物，也可用化学诱变剂或插入突变方法随机诱导模式生物体的基因突变，对产生表型变化者利用快速基因定位法识别致病基因。例如，德国科学家率先应用突变诱导剂ENU对斑马鱼和小鼠胚胎干细胞（ES细胞）进行大规模随机致突变和表型筛查，取得了很大成功。德国还建立了在小鼠巴细胞水平进行随机插入突变的合作网络。此外，近来也有人利用组合化学方法尝试针对蛋白质的化学“剔除”试剂，用来激活或失活各种蛋白质。

    上述的功能缺失突变分析手段固然十分重要，但也存在着若干限制因素。如许多基因在剔除后并未产生明显的表型改变，可能是这些基因的功能为别的基因所代偿。因此，在模式生物引入基因的高表达，观察对调控网络的影响，也是研究基因功能的重要手段之一。

    二疾病的基因组学

    是．从“定位克隆”到“定位候选基因”

    hGP的直接始动因素是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题，因此与人类健康密切相关。另一方面，6千多种单基因遗传病和多种大面积危害人群健康的多基因疾病（如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经一精神类疾病、免疫性疾病等）的致病基因和相关基因，代表了具有一定生物学允余性的所有人类基因中，结构和功能完整性至关重要的那一部分。因此，疾病基因的定位、克隆和鉴定，是hGP各种竞争中居于核心的部分，也是hGP启动以来在社会上显示度最大的成就。

    80年代之前，绝大多数人类遗传性疾病的生化基础未知，无法用表型一蛋白质…基因的传统途径进行研究。在hGP的遗传和物理作图带动下，出现了“定位克隆”的全新思路，导致了包括囊性纤维化、享廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌、乳腺癌等一大批重要疾病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和未来的基因治疗奠定了基础。随着人类基因组序列工作草图的问世，所有人类基因很快就会被精确地定位于染色体的各个区域。因此，一旦某个疾病位点被定位，即可从局部的序列图中进选出结构、功能相关的基因进行分析，这就是“定位候选基因